?AVT專注于脂質體，脂肪乳為代表的注射劑領域，本期AVT小編給您帶來：蔗糖（低內毒素）在脂質體凍干保護劑、注射劑方面有哪些應用？感興趣的小伙伴快來看一下！

?蔗糖為何能做生物制品的凍干保護劑

?為保護生物制品中蛋白質等活性物質的質量與活性，我們通常在藥品配方中添加糖類保護劑進行凍干。對于凍干保護機制，目前主要有兩種假說——水替代假說和玻璃態假說。

?水替代假說

?當蛋白質在冷凍干燥過程中失去水分后，保護劑的羥基能替代蛋白質表面的水的羥基，使蛋白質表面形成一層假定的水化膜，這樣可保護氫鍵的聯結位置不直接暴露在周圍環境中，防止蛋白質因凍干而變性。

?玻璃態假說

?具有粘性的保護劑包圍在蛋白質分子的周圍，形成一種在結構上與玻璃狀冰相似的碳水化合物玻璃體，使大分子物質的鏈鍛運動受阻，阻止蛋白質的伸展和沉淀，維持蛋白質分子三維結構的穩定，從而起到保護作用。

?兩種假說的理論基礎都是使藥液實現部分或全部玻璃化凍結，因此合適的凍干保護劑需要具備以下四個特性：玻璃化轉變溫度高、吸濕性低、結晶率低以及不含有還原基。實驗證明，單糖（如葡萄糖、半乳糖）對蛋白質的凍干過程不能起到保護作用，這是因為單糖在凍結過程中只能提供微弱的穩定作用，使得蛋白質在脫水干燥前就發生了不可逆變性。二糖則是非常合適的保護劑，它既能在冷凍過程中增加蛋白質自由能從而抑制蛋白變性，又能在干燥脫水過程中取代蛋白質與水分子間的氫鍵來穩定蛋白，并且不含還原基不會使得生物制品發生蛋白質褐變反應從而變質失活。

?糖的保護作用與蛋白質的種類有關，因此最適合藥物和處方的保護劑需要通過實驗數據對比來確定，就目前而言二糖中的蔗糖和海藻糖是研究最多、也是公認的最有效的生物制品保護劑。其中蔗糖是由葡萄糖和果糖通過異構體羥基縮合而形成的非還原性二糖，具有較高的玻璃化轉變溫度，對阻止蛋白質二級結構的改變、凍干處理過程中及貯藏期內蛋白質多肽鏈的伸展及聚集起著顯zhu作用，已在蛋白、激素類藥物的凍干制劑以及病毒疫苗等產品中作為保護劑得以應用。

?與蔗糖相比，海藻糖的玻璃化溫度更高，吸濕性更低，也同樣不屬于還原性糖，因此具有更廣的應用前景。但由于海藻糖價格高，阻礙了其在生物制品工業生產中的大規模使用，在同等凍干保護效果下人們更傾向于選擇性價比更高的蔗糖。例如百特公司治療血友病的產品Advate，在綜合考慮下其國內銷售產品百因止處方中使用了蔗糖替換海藻糖。

?對于注射用凍干制劑，蔗糖還可起到調節滲透壓的作用，并且在某些產品中蔗糖作為滲透壓調節劑的效果優于甘露醇和葡萄糖，選擇蔗糖作為生物制品的凍干保護劑可謂一舉三得。

?蔗糖作為脂質體凍干保護劑的應用

?脂質體作為藥物載體具有提高藥物療效、減輕藥物不良反應及靶向作用等優點，但脂質體，特別是使用含有不飽和鍵脂質如EPC制備的脂質體，在水性介質中穩定性差成為限制應用的重要原因。為了克服脂質體制劑長期貯存時的物理和化學不穩定性問題，我們常將脂質體產品進行凍干，給藥前再以適當介質復溶成脂質體懸液。

?一般而言，脂質體磷脂雙分子層膜結構對冷凍和干燥工藝很敏感：脂質體脫水會引起磷脂液晶態向凝膠態的轉變，干燥的脂質體再水化也會伴隨凝膠態向液晶態的轉變，二者均會引起脂質體內容物滲漏、粒徑增大以及單室向多室的轉變等問題。因此選擇一種合適的凍干保護劑以減弱或消除凍干工藝造成的脂質體破壞十分重要。

?在脂質體的凍干工藝中，蔗糖是最常用的一種保護劑。與甘露醇、葡萄糖等相比它具有較高的Tg和粘度保護效果更好，與海藻糖相比性價比更高，且脂質體外水相很多都用到蔗糖，因此為了不給制劑本身帶來其它方面的影響，常常首xuan使用蔗糖，一般用量在5%~10%。

?凍干保護劑的選擇是影響凍干質量的重要因素。冷凍干燥過程會導致脂質體的聚集與融合，同時伴隨脂質體內容物的滲漏，而蔗糖能夠起到減少膜融合、保護脂質體粒子不在凍干過程中破裂、泄露藥物的作用，此外還能起到賦形劑的作用——對凍干后餅的形狀、疏松度、塌陷度等都有影響。大量文獻表明，使用蔗糖作為凍干保護劑的脂質體制劑復溶后藥液穩定性和復溶效果（主要是藥物包封率和粒徑變化）都很好。例如已上市的阿糖胞苷+柔紅霉素復方脂質體Vyxeos就使用了蔗糖作為凍干保護劑：

?對于注射劑而言蔗糖還可同時起調節滲透壓的作用，項目有凍干需求的小伙伴不妨嘗試一下。

?注射劑中哪些產品用到了蔗糖

?蔗糖因其玻璃化溫度高、粘度合適、吸濕性低、不含還原基等特性在注射劑中作為保護劑/凍干保護劑得到了廣應用，如蛋白類抗體藥物、激素類藥物、脂質體類產品，病毒疫苗產品等，還可同時起到調節滲透壓的作用。高純低內毒素的蔗糖也可用作細胞培養基的添加劑。

?蔗糖在注射劑中最主要用于生物制品凍干粉針劑以及脂質體注射劑，作為凍干保護劑。例如：

?注射用重組人凝血因子VIII凍干粉劑百因止

?糖類對蛋白質的保護效果與制劑中蛋白種類、濃度密切相關，具體用量需通過實驗確定。一般蔗糖用量在0.8%~1.5%不等，部分情況下會同時用兩種糖作為保護劑，例如0.5%蔗糖+0.5%甘露醇。

?阿糖胞苷+柔紅霉素復方脂質體Vyxeos

?對于脂質體制劑，凍干保護劑與所用脂質材料（磷脂、膽固醇等）重量比至少需大于2.5才能達到較好的保護效果。其中蔗糖用量一般在5%~10%之間。

?蔗糖作為一種注射劑中非常常見的凍干保護劑，其質量直接影響產品品種。

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