圖6抗氧化劑對(duì) rhuMAb HER2 光誘導(dǎo)氧化的影響。將不含抗氧化劑的樣品（黑色）、含6.3 mM硫代硫酸鈉的樣品（灰色）及含3.5 mM蛋氨酸的樣品（條紋）分別進(jìn)行包裹（暗處）與未包裹（光照）處理，置于光強(qiáng)20,000Lux的光照箱中27°C條件下儲(chǔ)存2周。通過(guò)疏水相互作用色譜（HIC）檢測(cè)rhuMAb HER2的蛋氨酸氧化水平，并與5°C暗處保存2周的對(duì)照樣品的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。

單抗-rHuPH20皮下注射劑與單抗靜脈注射劑配方的不同還在于前者加入了蔗糖/海藻糖/山梨醇（或增加了用量）。這三種輔料作為構(gòu)象穩(wěn)定劑，主要通過(guò)優(yōu)先排斥機(jī)制穩(wěn)定蛋白質(zhì)。不同產(chǎn)品所用的輔料及濃度可能略有不同，那么蔗糖和海藻糖的穩(wěn)定效果是否相似？海藻糖濃度的增加是否使蛋白質(zhì)能夠更有效地承受相關(guān)的應(yīng)力？最近與文章研究了不同的構(gòu)象穩(wěn)定性制劑組合物對(duì)曲妥珠單抗穩(wěn)定性的影響[11]。該研究探討了不同制劑處方（含蔗糖、海藻糖或山梨醇）對(duì)曲妥珠單抗（trastuzumab）在凍融、凍干和機(jī)械振蕩等應(yīng)力條件下穩(wěn)定性的影響。結(jié)果顯示，所有處方中的曲妥珠單抗在構(gòu)象穩(wěn)定性（二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)）方面表現(xiàn)良好，但在聚集行為上存在差異。具體而言，含蔗糖的處方在凍干過(guò)程中易形成可溶性聚集體，而含山梨醇且不含表面活性劑的處方在機(jī)械振蕩后易產(chǎn)生不溶性聚集體。海藻糖的穩(wěn)定效果與其濃度無(wú)關(guān)，表現(xiàn)出良好的全面穩(wěn)定性。因此，在制劑處方設(shè)計(jì)中，若需避免凍干引起的聚集，應(yīng)優(yōu)先選擇海藻糖而非蔗糖；若處方中無(wú)表面活性劑，應(yīng)避免使用山梨醇以防止機(jī)械應(yīng)力下的不穩(wěn)定性。總體而言，海藻糖因其穩(wěn)定的表現(xiàn)和濃度無(wú)關(guān)的特性，是更優(yōu)的選擇。

在單抗-rHuPH20皮下注射劑處方中，所有輔料都是傳統(tǒng)的，這些輔料已在已批準(zhǔn)的抗體藥物中使用多年。到目前為止，幾十年來(lái)，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的高濃度抗體產(chǎn)品中沒(méi)有使用任何新型輔料，主要是因?yàn)殡y以獲得 FDA 的批準(zhǔn)。基于上述討論，對(duì)于開(kāi)發(fā)單抗-rHuPH20皮下注射劑，構(gòu)建一個(gè)基本包含組氨酸、蛋氨酸、海藻糖/蔗糖、聚山梨酯的平臺(tái)制劑是合理的，尤其是在早期階段，它可以加快研發(fā)時(shí)間表并提高制劑開(kāi)發(fā)的工作效率。

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